El Dr. Antonio Gil-Nagel Rein, jefe de Servicio Asociado de Neurología y director de la Unidad de Epilepsia del Hospital Ruber Internacional, explica en qué consiste MOGHE y la experiencia que ha tenido su centro en el descubrimiento y posterior tratamiento de este nuevo tipo de epilepsia.
—
Su hospital y su equipo han sido parte activa en el descubrimiento de MOGHE, un nuevo tipo de epilepsia. ¿Cuáles son las características concretas de esta patología y cómo ha sido el proceso de este hallazgo?
Nos encontrábamos con niños previamente sanos, en quienes aparecía una epilepsia que inicialmente no parecía grave. Conforme pasaba el tiempo las crisis se hacían más intensas y frecuentes, causando caídas violentas, y poco a poco aparecía deterioro cognitivo.
A diferencia de otras epilepsias, el deterioro cognitivo aparece cuando la epilepsia ya lleva tiempo diagnosticada, no está presente al inicio de la enfermedad. En sus electroencefalogramas (EEGs) inicialmente presentaban alteraciones focales, sobre todo en un lóbulo frontal, con gran tendencia a propagar, y con el paso del tiempo la mayoría de las alteraciones eran generalidades o muy extensas, si bien seguían presentando el foco inicial, aunque ‘estaba escondido’ entre tantas descargas generalizadas. Esta historia se repetía en casi todos los casos.
Diagnosticar MOGHE no es sencillo porque a priori las resonancias magnéticas de los pacientes son normales. ¿Cuál es la clave para dar con su diagnóstico?
En neurología, las enfermedades se diagnostican por el conjunto de síntomas, la evolución a lo largo del tiempo, la exploración neurológica, los resultados de las pruebas y los análisis. Esto ya nos hacía sospechar sobre la enfermedad.
La mayoría de los niños nos llegaban con resonancia magnética cerebral considerada normal, pero cuando analizábamos con detalle la zona sospechosa nos encontrábamos con detalles que no eran del todo normales.
En una persona sin sintomatología las habríamos considerado irrelevantes, pero estas sutilezas sí tienen relevancia en epilepsia. Sobre estos hallazgos se añadía el PET con glucosa, que proporciona un mapa del metabolismo cerebral.
De nuevo, muchos de estos PET habían sido inicialmente considerados normales, pero al revisarlos con la atención puesta en la zona sospechosa también apuntaban a que esta región de la corteza cerebral no era normal.
El tratamiento más eficaz para MOGHE
Una vez se diagnostica este nuevo tipo de epilepsia, ¿qué tratamiento es el más indicado o el que mejor funciona?
Casi ningún paciente se controla con medicamentos anticrisis epilépticas. En muchos se identifica el foco, pero con frecuencia parece muy extenso. Cuando los estudios permiten localizar y determinar que la zona localizada no es elocuente, es decir, no tiene una función primordial, la mejor solución es la cirugía.
“La mayoría de los niños nos llegaban con resonancia magnética cerebral considerada normal, pero cuando analizábamos con detalle la zona sospechosa nos encontrábamos con detalles que no eran del todo normales”
Esto mismo han observado otros centros internacionales: la cirugía hoy en día supone la mejor opción, cuando es posible. Ojalá en un futuro cercano encontremos tratamientos que la eviten, pero hoy en día no suele ser posible.
¿Qué nivel de complejidad tiene la cirugía para este tipo de epilepsia, cómo es el postoperatorio y qué observación requieren los pacientes tras la intervención?
La localización del foco precisa estudios exhaustivos, que empiezan por el conocimiento de dónde localizan los síntomas que tiene el paciente durante sus crisis epilépticas (semiología de las crisis). Además, son importantes el análisis de fuentes (actividad eléctrica), resonancia magnética detallada con protocolos especiales y estudio del metabolismo cerebral mediante PET.
El análisis de la señal eléctrica mediante EEG precisa el doble de electrodos de los que habitualmente se utilizan y estudios de varios días de duración, lo cual supone un trabajo importante para la enfermería especializada y para su interpretación.
En el EEG hay que seleccionar la señal eléctrica más congruente, algo que se basa en la experiencia del equipo. Posteriormente esta señal debe analizarse mediante software específico que todavía no tiene una interfaz sencilla y es complejo procesar.
Además, hay que analizar visualmente la RM y el PET, y en varias ocasiones repetir el proceso para ir excluyendo opciones y acercarse cada vez más al foco. Una vez localizado tenemos que confirmar que es una zona no elocuente. Para ello contamos con diversas técnicas que se adaptan a cada situación: RM funcional, test de Wada y análisis de los síntomas durante las crisis.
Con frecuencia es necesario realizar estudios con electrodos profundos (estéreo-electroencefalografía). Esta técnica nos permite ser más precisos en la localización y al mismo tiempo podemos hacer pequeñas destrucciones del foco que cuando dan lugar a mejoría son determinantes en establecer con mayor certeza la localización.
¿Es posible que se tenga que realizar más de una operación a los pacientes?
En cirugía de epilepsia se pretende hacer la resección mínima que permita el mejor control posible de las crisis. Esta ecuación no siempre es fácil de resolver y ante la duda es mejor hacer resecciones más pequeñas. Por ello, a veces hay que volver a operar para aumentar la resección. Esto es más evidente en el caso del MOGHE, donde los límites de la lesión no están bien definidos en la resonancia magnética, que es la guía habitual del neurocirujano.
Tipos de epilepsia
Al margen de este hallazgo, ¿qué otros tipos de epilepsia existen en la actualidad y cómo se diferencian entre sí?
Las epilepsias se pueden clasificar de diferentes formas. Actualmente, siempre intentamos clasificarlas según su causa (la etiología). Según su causa existen cientos de epilepsias diferentes. Muchas veces no podemos encontrar la causa y nos tenemos que conformar con clasificarlas en síndromes, que, por sus similitudes, a pesar de tener causas diferentes, nos permiten seleccionar el tratamiento más adecuado.
Hay varias decenas de síndromes, como por ejemplo la epilepsia generalizada idiopática, la epilepsia focal benigna o autolimitada de la infancia, el síndrome de Lennox-Gastaut, etc. El diagnóstico de la causa o incluso de un síndrome a veces no es posible y nos limitamos a diferenciar dos grandes grupos: epilepsia focal y generalizada.
Estas formas de clasificar permiten elegir los fármacos que tienen mayor probabilidad de éxito terapéutico. Además, la identificación de las causas cada vez nos acerca más a la medicina de precisión, dirigida a la enfermedad y no solamente a las crisis epilépticas.
¿Por qué aparece y se desarrolla la epilepsia? ¿Cuáles son las causas asociadas a esta enfermedad neurológica?
La epilepsia surge de un desequilibrio entre los mecanismos de excitación e inhibición neuronal, que provoca una excitabilidad excesiva de grupos de neuronas más o menos amplios. Esto surge por muchas causas.
En epilepsias focales tiene relación con el desarrollo de circuitos anómalos en una región de la corteza cerebral, a partir de los cuales se inicia una descarga de actividad bioeléctrica excesiva, que se propaga a neuronas pertenecientes a la misma red.
“La epilepsia surge de un desequilibrio entre los mecanismos de excitación e inhibición neuronal, que provoca una excitabilidad excesiva de grupos de neuronas más o menos amplios. Esto surge por muchas causas”
Aunque estas neuronas fuesen inicialmente sanas, al alcanzarles la actividad epiléptica se vuelven más propensas a participar en estas descargas, es decir, también ellas se vuelven más excitables. Los circuitos epilépticos tienden a crecer y propagarse a otras regiones.
Cuando esta propagación afecta a suficiente corteza cerebral o a zonas de la corteza elocuentes (movimiento, visión, lenguaje, etc.) aparecen los síntomas relacionados con las crisis. Muchas descargas epilépticas no alcanzan regiones cerebrales elocuentes y, por lo tanto, no se acompañan de manifestaciones clínicas, es decir, de crisis epilépticas evidentes.
Son muchas las causas de epilepsia focal: ictus, traumatismos craneoencefálicos, meningoencefalitis, displasias corticales, malformaciones congénitas, tumores, esclerosis tuberosa, genéticas, enfermedad de Alzheimer, etc.
Cualquier enfermedad que afecte a la corteza cerebral puede desencadenar una epilepsia focal. En las epilepsias generalizadas, además de los sistemas de inicio y propagación de crisis que aparecen en las focales, hay mecanismos de sincronización dirigidos por estructuras profundas, principalmente por los núcleos del tálamo, que facilitan la sincronización simultánea de la corteza cerebral de los dos hemisferios.
¿Hasta qué punto es clave un estudio del sueño al paciente con sospechas de epilepsia o que tenga ya un diagnóstico?
Para el estudio correcto de la epilepsia es importante el análisis mediante electroencefalograma prolongado y video (video-EEG). Lo ideal es hacer estudios de un día completo y a veces más cuando es necesario reducir medicación anticrisis y valorar lo que ocurre durante las crisis en un entorno supervisado y seguro, en el hospital. Los estudios de epilepsia deben incluir sueño y vigilia. Es importante contar con las diferentes partes del sueño: ligero, profundo y REM.
En vigilia es también importante analizar lo que ocurre nada más despertar, durante la tarde, en acción (lectura, escritura, utilización de ordenador, luz intermitente, etc.), y en vigilia inactiva, descansando.
Hay personas cuya epilepsia es más evidente en algunas horas del día y no en otras, las anomalías pueden ocurrir en vigilia inactiva, en periodos de actividad, en sueño ligero y otras en sueño profundo. Dependiendo del tipo de epilepsia y las circunstancias individuales las anomalías son más evidentes en diferentes momentos del día.
Por lo tanto, lo mejor es hacer estudios prolongados. Es cierto que en el sueño es cuando más se activan las descargas, y son más amplias, se propagan más, pero a veces es preferible ver esas descargas con menos propagación, porque así podemos localizar mejor su origen, y para ello es necesario ver los EEGs durante la vigilia.
La eficacia de los fármacos para la epilepsia
¿Qué eficacia tienen los tratamientos farmacológicos actuales y qué espera desde el punto de vista de la investigación?
Contamos con numerosos medicamentos, con diferentes mecanismos de acción, que utilizados solos (en monoterapia) o en combinaciones (politerapia) tienen una alta probabilidad de controlar la epilepsia, lo cual se consigue en el 70% de los pacientes.
La investigación en epilepsia avanza, pero como en otras disciplinas sus avances plantean nuevas preguntas. Por ejemplo, hemos identificado cientos de epilepsias diferentes y más de 1.500 genes implicados, pero todavía no tenemos marcadores que permitan predecir cuál es el mejor tratamiento para cada persona.
Hay signos que diferencian epilepsia generalizada idiopática y epilepsia focal, displasias corticales y otras causas, y a partir de ello podemos seleccionar fármacos con mayor probabilidad de ser eficaces, pero no son suficientemente predictivos. La genética está dando un gran empuje a la selección del tratamiento adecuado.
Hay que diferenciar dos tipos en genética en epilepsia. Las variantes genéticas germinales surgen desde el momento de la concepción o poco después y afectan a todo el organismo o la mayoría de los órganos. Estas pueden identificarse en los estudios genéticos de sangre o saliva. Hay otro tipo de anomalías genéticas, las somáticas.
“Contamos con numerosos medicamentos, con diferentes mecanismos de acción, que utilizados solos (en monoterapia) o en combinaciones (politerapia) tienen una alta probabilidad de controlar la epilepsia, lo cual se consigue en el 70% de los pacientes”
Son variantes que afectan solamente a un grupo de neuronas más o menos grande del cerebro, dando lugar a displasias corticales, como el MOGHE. Para identificarlas es necesario obtener muestras de la lesión.
En nuestra Unidad de Cirugía de forma habitual analizamos la genética somática de los pacientes que precisan ser operados o tratamiento con láser, y hemos identificado variantes en las displasias que en el futuro permitirán dirigir terapias de precisión si el control de la epilepsia no ha sido suficiente tras la intervención quirúrgica.
Por otra parte, existe un gran crecimiento en la investigación de terapias génicas. Esto viene catalizado por la posibilidad actual de identificar cientos de epilepsias genéticas, la agrupación de los pacientes en asociaciones internacionales, el creciente interés por la investigación en enfermedades raras y la conciencia social de que estas enfermedades precisan más atención.
¿Puede darnos algunos consejos sobre los mejores cuidados y apoyo que pueden proporcionar amigos y familia a una persona con epilepsia?
En primer lugar, hay que explicar que en la mayoría de las ocasiones este diagnóstico no implica un mal pronóstico y no afecta o afecta muy poco la calidad de vida. La mayoría de las epilepsias son leves, no afectan la capacidad cognitiva ni otras funciones neurológicas, se resuelven con medicación y con frecuencia el tratamiento puede retirarse pasados varios años.
Hoy en día hay muchos tratamientos que se toleran bien y son muy eficaces. Es importante cuidarse, mantener sueño adecuado, hacer deporte, tener una dieta saludable, mantenerse activo intelectualmente.
Cuando no se ha conseguido controlar las crisis epilépticas, o hay otros síntomas asociados (comorbilidad) las consultas con el especialista deben ser extensas, para poder analizar cómo afectan las crisis, de qué tipo son, probar diferentes medicamentos y tener la información suficiente de cada uno para juzgar cuáles son los más eficaces y mejor tolerados.
Para ello es importante la participación del paciente y sus familiares. La posibilidad de cirugía convencional o mínimamente invasiva debe ser planteada pronto, en cuanto fallan dos medicamentos o cuando los efectos secundarios por los medicamentos anticrisis son excesivos.
En la consulta debe haber tiempo para analizar y buscar soluciones para los problemas asociados (comorbilidades) en el estado de ánimo, el sueño, las capacidades cognitivas (memoria, atención, lenguaje), la autonomía, etc.
En las epilepsias refractarias es importante que participe un grupo de varios especialistas: neurólogos especializados en epilepsia, con especial atención a cirugía, farmacología, genética; neurofisiólogos, neuropsicólogos, enfermería, radiología, cirugía, etc.
Curriculum Vitae
El Dr. Antonio Gil-Nagel Rein es una figura internacionalmente reconocida en el campo de la epilepsia, destacándose en la asistencia, divulgación e investigación, especialmente en el diagnóstico y tratamiento de candidatos para cirugía de epilepsia y en encefalopatías epilépticas y del desarrollo.
Se licenció en Medicina y obtuvo su doctorado en la Universidad Complutense de Madrid. Su especialización en Neurología la realizó en el Hospital Universitario 12 de Octubre, y llevó a cabo un fellowship en el Minnesota Comprehensive Epilepsy Centre. Ha ejercido como neurólogo en Estados Unidos, trabajando en la Universidad de Minnesota, Gillette Children’s Hospital de Minneapolis y Rush Medical Centre de Chicago.
Desde 1998, dirige la Unidad de Epilepsia del Hospital Ruber Internacional de Madrid, un centro pionero en el diagnóstico y tratamiento médico y quirúrgico de la epilepsia tanto en niños como en adultos. Bajo su liderazgo, más de 150 neurólogos, neuropediatras y neurofisiólogos de España e Iberoamérica se han formado en este centro, y varios de sus alumnos han establecido exitosos centros de epilepsia en hospitales públicos y privados tanto en España como en el extranjero.
Su programa fue el primero en España en implementar el diagnóstico genético de epilepsias complejas y terapias avanzadas como el reposicionamiento de fármacos, el tratamiento con láser intersticial, los electrodos profundos y la radiocirugía gamma, aplicados en pacientes con epilepsia refractaria.
El Dr. Gil-Nagel es profesor asociado en IE University, profesor Ad Honorem del Centro de Tecnología Biomédica de la Universidad Politécnica de Madrid (CTB) y dirige la Cátedra de Epilepsia de la Universidad Francisco Vitoria de Madrid. Fue miembro fundador de la Red Europea de Investigación en Epilepsia y de la European Epilepsy Monitoring Association.
Además, participa activamente en proyectos de investigación internacionales como EpiCare y el European Epilepsy Brain Bank, y ha ocupado puestos relevantes en organizaciones como el International Bureau of Epilepsy (IBE) de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE), la European Federation of Neurological Societies (EFNS) y la World Federation of Neurology (WFN).
Ha liderado múltiples ensayos clínicos y proyectos de investigación en epilepsia, enfocándose especialmente en epilepsias huérfanas como el síndrome de Dravet, el síndrome de Lennox-Gastaut y otras encefalopatías epilépticas y del desarrollo.
El Programa de Epilepsia que dirige es una referencia internacional en la investigación farmacológica, siendo investigador principal en ensayos clínicos de fases II y III, y en tratamientos no farmacológicos como cirugía de epilepsia, estimulación eléctrica, dieta cetogénica y Gamma Knife.
Su investigación está financiada por fondos de la Unión Europea y la Agencia Estatal de Innovación del Ministerio de Ciencia e Innovación de España. Su dedicación a la investigación y el desarrollo de nuevos tratamientos ha permitido acelerar la aplicación de terapias innovadoras para sus pacientes.